Ngày 20 tháng 8 năm 1993, Giám đốc Sở Giáo dục và Đào tạo tỉnh Quảng Nam – Đà Nẵng ra quyết định thành lập Trường phổ thông cấp 2 Chuyên Nguyễn Khuyến. Năm học 1994 - 1995, trường chính thức đi vào hoạt động với 11 lớp từ khối 6 đến khối 9.[4] Thầy giáo Đỗ Văn Tây, nguyên hiệu trưởng trường phổ thông cơ sở Chu Văn An được điều về làm Hiệu trưởng đầu tiên của trường cấp 2 Chuyên Nguyễn Khuyến.[5] Trong khoảng thời gian này, trường chưa có cơ sở chính thức, phải sử dụng nhờ trường trung học cơ sở Kim Đồng.[6] Đến năm học 1995 - 1996, trường được dời về cơ sở chính thức đầu tiên tại 48 Nguyễn Du.[5]

Năm 1997, Bộ Giáo dục và Đào tạo chỉ đạo xóa bỏ các trường chuyên, lớp chọn bậc Tiểu học và Trung học cơ sở, cùng với sự chia tách tỉnh Quảng Nam và Đà Nẵng, trường được đổi tên thành Trường Trung học cơ sở Nguyễn Khuyến. Mặc dù không còn mang tên trường chuyên, nhưng Nguyễn Khuyến vẫn đóng vai trò là trường trọng điểm và được xem là "trường chuyên cấp 2" của thành phố.[7][8] Năm 2006, Đà Nẵng đã tổ chức cuộc thi thiết kế trường Nguyễn Khuyến trên tổng diện tích 17.000 mét vuông.[9] Mặc dù đã được triển khai xây dựng từ sớm,[10][11] nhưng đến năm 2011 trường mới dời về cơ sở mới đóng tại số 2 Đặng Xuân Bảng, quận Cẩm Lệ.[12] Khu vực này vốn là một phần trong khuôn viên "Công viên Thanh niên" của thành phố.[13]

Sau nhiều năm phát triển và mở rộng quy mô, đến năm học 2014 - 2015, trường Nguyễn Khuyến hoàn thiện về quy mô với tổng cộng 32 lớp học cho 4 khối. Năm 2015, Hội đồng nhân dân thành phố Đà Nẵng chính thức ra thông báo về việc chấm dứt việc tổ chức thi tuyển vào trường trung học cơ sở Nguyễn Khuyến, dựa trên đề nghị của Uỷ ban nhân dân thành phố.[14][15]

Ngày 23 tháng 5 năm 2017, Ủy ban nhân dân thành phố Đà Nẵng đã công bố Quyết định số 1195/QĐ-UBND về việc thành lập Trường Trung học cơ sở và Trung học phổ thông Nguyễn Khuyến trên cơ sở Trường Trung học cơ sở Nguyễn Khuyến ban đầu.[16][17]